（报告出品方/作者：渤海证券，陈晨）
1.新型抗肿瘤药物大放异彩
1.1癌症患者持续增加
全球人口老龄化加剧，癌症患者急剧增加。据世卫组织国际癌症研究机构(IARC)发布的年全球最新癌症负担数据，年全球新发癌症病例万例，癌症死亡病例万例，预计年的全球新发癌症病例数将达到近万，癌症负担将比年增加50%。
新发癌种方面，年全球乳腺癌新发病例(万)超过肺癌(万)成为全球第一大癌，其次是结直肠癌(CRC，万)、前列腺癌(万)、CA(万)、HC(91万)、宫颈癌(60万)，前十大癌种占据新发癌症的63%；死亡癌种方面，肺癌依旧为第一大致死癌症，为万例，其次是CRC(94万)、HC(83万)、CA(77万)、乳腺癌(68万)，前十大癌症占据癌症死亡总数的71%。
我国新发/死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率处于全球中等水平。年我国新发癌症病例万例，约为全球的23.7%，癌症死亡病例约万例，占癌症死亡总人数30.2%，均远超全球其他国家，据米内网数据，近10多年我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，据FrostSullivan预测，预计年我国癌症新发病例数预计将达到万例。国际肿瘤研究中心对全球20个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率分别为男性/10万人，女性/10万人，死亡率分别为男性/10万人，女性95/10万人，处于全球各地区中部位置。
据IARC数据，年我国肺癌新发病例最高，其次是CRC(56万)、CA(48万)、乳腺癌(42万)、HC(41万)，前十大癌症占新发癌症数的78%；肺癌死亡人数遥遥领先，约71万，占癌症死亡总数的23.8%，其次是HC(39万)、CA(37万)、食管癌(30万)、CRC(29万)，前十大癌症约占癌症死亡总数的83%。由于我国人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异，HC、CA、食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、临床诊治不规范、新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺癌(82.0%)、甲状腺癌(84.3%)、前列腺癌(66.4%)的5年生存率仍远低于美国等发达国家(90.9%、98%、99.5%)。
1.2全球新型抗肿瘤药物大放异彩
癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等，手术治疗适用于部分恶性实体瘤，但无法应用于转移性恶性肿瘤，放化疗为更多癌症适应症带来可及的疗法，但伴随着不可避免的副作用。靶向治疗药物能够抑制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤进展，较传统化疗药物安全性更高、副作用更少，癌症治疗已逐步由化疗药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。
全球新型抗肿瘤药物大放异彩。靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别，免疫治疗则是通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，进而抑制肿瘤的生长，毒副作用小、疗效明显。年全球top20抗肿瘤用药方面，十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以.8亿美元的销售规模位列首位。
1.3群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展
医保对接，加速提升抗肿瘤新药可及性。医保谈判品种多为新上市且临床价值较高、价格相对较高的创新药或独家品种。年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在年医保谈判中，年的谈判抗癌药物除舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增17种抗癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益高的药品。上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为亿元，同比下降13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长47.11%，逆势上涨，比重由去年同期的2.8%上升至4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升。
国产靶向创新药物加速获批。据米内网数据，截止1月20日，我国按照新1类获批生产且已上市的抗肿瘤新药有16个，除4个PD-1单抗外其余均为小分子药物，近三年来靶向抗肿瘤药物加速获批。
叠加一级市场资本追捧及IPO注册制推行，企业新药研发动力持续激活。据药智数据统计，年CDE共受理1类创新药受理号个(其中报临床个，报生产48个)，获批准的6个，创历史新高。年IND新药数据显示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势延续。
我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。据米内网数据，年，抗肿医院肿瘤药物销售规模为亿元(以下涉及单品或单类销售规模医院)，同比增长20.9%，年上半年销售规模为亿元，其中以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近50%份额。
靶向抗肿瘤药物自年以来复合增速高达33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从年的13.62%上涨至年的21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从年的12.87%上涨至年的18.93%，上涨势头明显。
截止2月24日，共计23个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市(含类似物)，包括10个进口单抗，以靶向PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF为主。
年，单抗类抗肿瘤药物销售规模为.83亿元，自年以来复合增速高达32.95%，增速居抗癌药首位，年上半年在疫情冲击下仍保持48.68%的增速水平，top20靶向药物几乎占据市场%份额，其中前三大曲妥珠单抗、利妥昔单抗以及贝伐珠单抗超过市场一半份额，集中度高。
小分子靶向药物方面，据米内网数据，截至年1月20日，我国已获批生产的蛋白激酶抑制剂共计四十余个，其中按1类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制剂共计14个，靶点覆盖方面以EGFR、ALK、BCR-ABL等居多。医院市场规模为.48亿元，自年以来复合增速高达32.66%，居抗癌药第一大类(21.50%)，年上半年在疫情冲击下仍保持44.97%的增速水平，适应症以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主，top20靶向药物占据市场的93.65%。据FrostSullivan的预测，年我国小分子靶向药市场将达到.5亿元。
此外，我国已有1款双抗体药物、2款ADC药物均通过优先审评审批通道获批上市，新型抗癌药物体系持续丰富中。
2.EGFR：红海靶点，新一代TKI待出
表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第7号染色体短臂上，EGFR基因共计28个外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子LR点突变约占EGFR基因突变的90%，激活后的EGFR可以磷酸化下游蛋白，调控细胞存活的PI3K-AKT-mTOR信号通路和细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，EGFR在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、CA等，其中肺癌最为常见。
2.1小分子：一二代EGR-TKI呈红海，三四代纷至沓来
NSCLC约占85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变(分别占45％和40％)，高于美国和欧洲肺癌EGFR突变率(10%-15%)。
国内已经批准上市三代EGFR-TKI，均被NMPA批准用于一线EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗，二代TKI(阿法替尼、达克替尼)相比于一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)能不可逆的与EGFR突变蛋白结合，理论上抑制效果更好、更持久，但一二代TKI最终会在9-14个月产生耐药，其中约50%患者产生TM位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于EGFRm/EGFRTM突变阳性形式的EGFR，且对野生型EGFR的活性很低，年3月，豪森药业三代阿美替尼获批上市，作为TM突变经EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗药物，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代贝福替尼上市申请获受理。
阿斯利康的甲磺酸奥希替尼于年11月获FDA批准，年国内上市，年8月获批准用于EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗，在一项与其他EGFR-TKI对照的针对首治EGFR-NSCLC的全球实验中，奥希替尼组与对照组的中位无进展生存期(mPFS，主要疗效终点)分别为18.9、10.2个月，其中中国队列mPFS分别是17.8、9.8个月，且对中枢神经系统转移患者(CNS)疗效更佳。
除达克替尼外，其余6大EGFR-TKI均已纳入医保，其中吉非替尼(mg)为首批集采品种，阿斯利康(4+7及扩围中标价格为54.7元)、齐鲁制药(扩围25.7元)、正大天晴(扩围45元)中标，医院销售规模(为17.15亿元，同比下降26.27，奥希替尼为我国第一大靶向抗癌药，年上半年销售规模为16.42亿元，同比增长98.62%。
截止2月19日，正大天晴、扬子江、创诺制药等的吉非替尼仿制药物已获批上市，且有美大康华、重庆佳世腾、白云山等五家企业新分类注册报产中，厄洛替尼、阿法替尼均已有品种以新注册分类上市。
除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼均处于上市申请中，其均为三代EGFR-TKI，作用于EGFRTM，益方生物、润新生物、倍而达药业等适用于NSCLC的EGFR-TKI均处于临床III期，预计未来市场竞争较为激烈。此外正大天晴的TQB尚处于I期，其为四代EGFR-TKI，用于三代耐药后的进一步治疗，约15%的EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后发生CS突变，疗效需进一步验证。
2.2大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌
国内已获批上市的EGFR类单抗药物包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。
默克的西妥昔单抗为嵌合型lgG1单抗，与EGFR结合的亲和力约为其内源性配体的5-10倍，还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞(即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC)，临床试验中疗效显著。
年西妥昔单抗纳入医保谈判品种，报销范围为单用或与伊立替康联用于EGFR过表达的对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗，推荐起始剂量为mg/m2，维持剂量为一周mg/m2，最新公布中标价格为元/mg，与伊立替康联用初治转移性CRC患者至病情进展期(约11.2月)，用药金额约为24万元，用于伊立替康耐药后使用至病情进展期(约3.5月)，用药金额约为7.56万元(医保报销范围)。医院销售规模达11.99亿元，同比增长68.78%，年医保续谈判成功，年上半年销售规模约8.30亿元，受疫情影响下降30.77%。
西妥昔单抗在我国专利保护于年1月到期，截止年2月19日，处于临床III期、II期的EGFR单抗类产品分别有6、4个，其中齐鲁制药、安进制药、迈博太科、海正药业、安普泽、科伦药业进度领先，除海正药业外，其余均用于转移性CRC的治疗，未来可能面临集采压力。
3.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种压力较大
ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，约5%NSCLC患者存在ALK基因重排阳性，在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中表达率可达25%-30%，病理类型为含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率达到46.2%。
ALK靶向药包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼等，CSCO指南I级推荐阿来替尼(优先推荐)、克唑替尼用于IV期ALK融合NSCLC的一线治疗(1A类证据)，阿来替尼、色瑞替尼可用于二线耐药后疗法，此外克唑替尼也被一级推荐用于IV期ROS1融合的NSCLC一线治疗(1类证据)。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿来替尼、阿来替尼均已在国内上市，且均已被纳入医保谈判，三代劳拉替尼处于III期实验中。
阿来替尼的全球多中心三期临床试验ALEX研究显示的PFS可达34.8个月，相比克唑替尼组(10.9个月)提高了3倍，降低57%疾病进展或死亡风险的同时具有更有的安全性；劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度；贝达药业的恩沙替尼同时能覆盖一、二代ALK抑制剂常见的耐药位点，全球多中心一线研究初步结果显示，经BIRC评估恩沙替尼组mPFS(ITT)为25.8个月，相比克唑替尼12.7个月显著延长，同时具有较好的安全性。
阿来替尼凭借突出的临床疗效迅速放量，年上半年实现4.84亿元的销售业绩，远超去年全年1.39亿元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。
截止年2月19日，多家企业的ALK/ROS类药物处于临床III期、II期阶段，其中齐鲁制药、正大天晴进度领先，均为与克唑替尼对照下治疗ALK阳性晚期NSCLC的头对头研究，由于已上市ALK抑制剂已表现出良好的mPFS，后续上市品种将面临较大的市场竞争压力。
4.BRAFV/MEK：达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著
我国恶性黑色素瘤发病率约0.6-1/10万(澳大利亚超50/10万；美国约30/10万)，除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，目前应用于晚期黑色素瘤的化疗药物主要包括达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂/卡铂、福莫司汀。我国黑色素瘤患者的BRAF突变率为20%-25%、KIT突变率约为10%，目前我国上市的针对黑色素瘤靶向药主要有达拉非尼、维罗非尼、曲美替尼。
年3月，维莫非尼在国内上市，在一项针对初治BRAFV突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的III期临床研究中，维莫非尼组相对于对照组(达卡巴嗪组)，在ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有显著的临床获益。
曲美替尼靶向作用于MEK1/2，通过对MEK蛋白的作用影响Ras/Raf/MEK/ERK信号通路进而抑制细胞增殖，年5月获FDA批准上市，年12月我国批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼上市，联合用药有效率超60%。CSCO指南中诊疗指南中将达拉非尼联合曲美替尼治疗转移或不可切除III/IV期皮肤黑色素瘤方案由二级推荐升级为一级推荐，版NCCN指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAFVE突变的CRC二线及二线以后治疗。
维莫非尼于年医保谈判成功，年业绩飞速增长，年上半年销售规模为1.44亿元，同比增长69.19%，年医保续谈成功，有望再度加速放量；达拉非尼需联合曲美替尼治疗BRAFV突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，高昂的用药费用限制了该类疗法的使用，年上半年达医院销售规模仅约21万元，达拉非尼与曲美替尼与年医保谈判成功，将加速该类疗法适用。
目前，我国临床用于黑色素瘤的临床试验较少，其中百济神州的Lifirafenib(BGB-)是一款新型具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂，已在临床前模型、携带VE型BRAF突变及非VE型BRAF突变癌症患者、NSCLC患者和KRAS突变型子宫内膜癌患者中都展现出抗肿瘤活性。
5.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点
HER2蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC等，其中约15%-30%的乳腺癌及7%-34%的CA肿瘤会出现HER2蛋白过度表达，加速癌细胞的侵袭性扩散。
乳腺癌：乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤之一，年绝经期前后的妇女发病率较高，仅1-2%的乳腺患者是男性，现已知的乳腺癌易感基因包括BRCA-1/2、HER2、P53、PTEN等，除HER2阳性率较高外，三阴乳腺癌的TROP2突变频率超90%。
CSCO推荐(I级)靶向HER2的抗体药物作为HER2阳性晚期晚期乳腺癌首要治疗方法，曲妥珠单抗治疗失败后可使用吡咯替尼或阿帕替尼联合化疗疗法。根据弗若斯特沙利文报告，年我国HER2阳性乳腺癌患者约8.58万，预计到年中国HER2阳性乳腺癌患者人数将达到9.25万，随后患者人数将以1.0%的年复合增长率持续增长，并于年达到9.81万。
CA：CA是我国最常见的恶性肿瘤之一，40-60岁多发，男女比例约为2：1，未经治疗CA患者平均寿命约13个月，对无法切除的晚期或转移性CA以及术后复发患者采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期仅约11个月，我国转移性CA患者的五年生存率约为35.1%。CA常见突变基因为HER2、PIK3CA、EGFR、KRAS，其中HER2扩增突变为16%、热点突变为3%，我国针对CA的靶向药物研究众多，进入临床的仅限HER2抑制剂的一线治疗和抗VEGFR通路的二/三线治疗以及PD-1联合用药等(仅约20%的转移性CA患者可能受益于曲妥珠单抗联合化疗)。
5.1大分子：曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗氏全系列覆盖
国内获批的HER2大分子靶向药包括罗氏的曲妥珠单抗(类似物已上市)、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗以及三生国健的伊尼妥单抗。CSCO乳腺癌诊疗指南中推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗为HER2阳性乳腺癌术前治疗、早期术后辅助、晚期复发转移的一线治疗方案(I级推荐)以及晚期转移性CA一线治疗方案(I级推荐)，版NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼在HER2扩增的晚期CRC三线治疗。
罗氏曲妥珠单抗是首个以HER2为靶点的人源化抗体药物，年9月获FDA批准，年9月进入我国。年2月罗氏的帕妥珠单抗在国内获批上市，在探讨曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗针对转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的试验中(CLEOPATRA研究)，mPFS为18.7个月，对照组(曲妥珠单抗+化疗)为12.4个月。
HER2阳性乳腺癌整体预后较差，使用曲妥珠单抗10年后仍有25%HER2阳性早期乳腺癌患者会复发转移，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后，仍有约40-60%的患者未达到pCR(病理完全缓解)，其5年内复发风险高于pCR的患者，少数风险甚至接近80%。年1月，罗氏抗体药物偶联物恩美曲妥珠单抗国内获批上市，至此罗氏已建立针对HER2阳性乳腺癌从最初的新辅助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗HER2治疗体系。
1)曲妥珠单抗：年7月曲妥珠单抗纳入医保，谈判价格为7元/mg，降幅达67%，年医保谈判降价续约，治疗方案为每3周一次6mg/kg(首次剂量8mg/kg)，假设患者平均体重在60Kg，对于乳腺癌患者年用药金额约10万元，CA患者平均治疗费用约6.5万元，年，曲妥医院销售规模达52.22亿元，同比增长38.22%；
2)帕妥珠单抗：推荐起始剂量为mg，此后每3周给药一次，给药剂量为mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，年12月江苏中标价为元/14ml：mg，年用药金额约为34万元，年医保谈判后进一步降价，年上半年帕妥医院销售规模达56，万元，相比于年全年的万元爆发式增长。
3)恩美曲妥珠：最新已公布中标价为元/mg，元/mg，推荐剂量为3.6mg/kg，每3周一次(21天为一个周期)。年上半年恩美曲妥医院销售规模达万元。
年6月19日，我国首个自主研发的创新抗HER2单抗药物——三生国健伊尼妥单抗获批上市，适用于与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的2个Fab段，各个氨基酸，但是对Fc段进行了氨基酸修饰，同时进行了生产工艺优化，经Fc段修饰后的伊尼妥单抗ADCC效应比曲妥珠单抗提高大约11.1%，在伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的III期研究中使患者的无进展生存期显著延长，进展风险显著降低。伊尼妥单抗50mg/支的零售价为元/支，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌推荐剂量为首次剂量8mg/kg，后续6mg/kg，目前援助方案为3+3，至无进展生存期用药金额约为15万。
我国HER2单抗类在研药物方面，除复宏汉霖的曲妥珠单抗类似物已获批上市，嘉和生物药业、安科生物、齐鲁制药、浙江海正、正大天晴、华兰生物、上海所等多家企业处于临床三期，罗氏的曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双抗药物也处于III期临床，复宏汉霖、恒瑞医药的帕妥珠已开展临床I期试验。(双抗类药物详见章节9)
5.2小分子：吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中
国内获批的HER2类小分子靶向药包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼，年3月GSK的拉帕替尼获FDA批准上市，年1月国内上市，显著延长乳腺癌患者的无进展生存期，年8月恒瑞医药吡咯替尼获批上市。
在恒瑞医药的吡咯替尼与拉帕替尼的对照实验中，无论患者是否接受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼组均显示出较优的临床效益，此外吡咯替尼用于治疗NSCLC，HER2阳性(和早期)乳腺癌的试验已进行到临床III期，用于HER2阳性晚期/转移性NSCLC试验处于II期临床，年9月，江苏恒瑞医药与韩国HLB-LS公司达成协议，HLB-LS将获得吡咯替尼在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利以及生产选择权(不含原料药生产权利)。
吡咯替尼于年上市，年医保谈判后价格降至.29元/80mg、.71元/mg，推荐剂量为mg/日，21天为一个周期，一个周期费用约为2万元，治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应，在患者援助项目下(mg：8+8；80mg：30+30)，吡咯替尼年治疗费用约为16-22万元。年吡医院销售规模为5.38亿元，年上半年为4.35亿元，持续放量中。
目前国内HER2小分子靶向药物潜在在研较少，在HER2阳性晚期/转移性乳腺癌方面进度较快的有齐鲁制药的赛拉替尼，处于II期临床。
6.Parp抑制剂：BRCA突变下的有效治疗机制
约10%-15%的卵巢癌患者与遗传性BRCA突变相关，卵巢癌早期无症状，超60%的卵巢癌患者在确诊时已为晚期，2年复发率75%，5年生存率不到40%，PARP抑制剂可有效延缓卵巢癌的复发时间，提升患者的总生存期。
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法，通过与PARP1/2催化位点结合导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落进而导致DNA复制叉停滞，需激发包括BRCA1/2等“类BRCA”蛋白的同源重复修复功能(HRR)进行修复，当类BRCA蛋白受损会导致HRR功能失常进而引发导致细胞死亡从而杀灭肿瘤细胞，具有BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的0倍。
目前全球共有5款PARP抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利(阿斯利康，年)、芦卡帕利(ClovisOncology，年)、尼拉帕利(Tesaro/再鼎医药，年/年)、他拉唑帕利(辉瑞，年)以及氟唑帕利(恒瑞医药/豪森，年)，其中奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利已在我国上市。
1）阿斯利康的奥拉帕利于年12月获FDA批准，为全球首个获批的PARP抑制剂，适应症已扩大至乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等，年全球销售额达到6.47亿美元，年8月奥拉帕利国内上市，用于卵巢癌靶向治疗。在一项针对接受过两次或以上铂治疗后的PSR卵巢癌症患者中，奥拉帕利对BRCA1/2突变卵巢癌患者中获益最大，在BRCA1/2野生型患者中获益不明显。
2）年12月FDA批准芦卡帕利上市，用于单药治疗既往接受过两种以上化疗的BRCA突变晚期卵巢癌，在一项针对接受2种及以上铂类化疗后复发的带有BRCA突变的晚期卵巢癌患者的II期试验中，ORR为53.8%，CR、PR分贝为9.4%、45.3%，中位DOR为9.2个月，对铂化疗药敏感、耐药、无效的患者ORR分别为65.8%、25.0%、0%。
3）年3月，TESARO的尼拉帕尼获FDA批准上市，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌在含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗(无论是否BRCA突变)，随后拓展至输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。年再鼎医药获得尼拉帕利在中国大陆、香港和澳门开发和推广的独家许可，年10月在香港获批，年12月获国家药监局批准，年12月纳入国家医保，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CR/PR的维持治疗。
4）年10月FDA批准辉瑞的他拉唑帕尼上市，用于BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在III期临床试验中，实验组的Mpfs、ORR显著优于对照化疗组(8.6vs5.6，62.6%vs27.2%)。
5）年12月，恒瑞医药和豪森开发的氟唑帕利通过优先审评审批程序上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，其独特的药理结构优化设计使其在人体内不易代谢从而保持长期稳定性，因此具备最优的PARP抑制剂潜力，氟唑帕利治疗卵巢癌患者的有效率高达69.9%，可延长患者的无进展生存长达12个月，是国内目前唯一一个以Ib期研究获批的抗肿瘤药物。年1月，本品用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗CR/PR后的维持治疗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评，氟唑帕利的多适应症拓展也在进行中。
奥拉帕利年纳入医保谈判，价格为.68元；尼拉帕利纳入年医保谈判，由于其生物利用度高(73%)且在人体半衰期长(36h)，只需日服一次，且卵巢癌患者不需BRCA基因检测，依从性、便利性更高，年上半年销售规模为万元。
目前，国内百济神州针对PARP的Pamiparib(帕米帕利)进度最快，处于上市申报阶段，该药用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系BRCA突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，临床前模型显示其具有穿透血脑屏障和PARP-DNA复合物捕捉等药理学特性。
7.VEGF：贝伐珠单抗类似物竞争激烈，面临集采压力
血管内皮生长因子(VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用，包括VEGF-A/B/C/D和胎盘生长因子(PGF)，为实体肿瘤提供氧和营养供给并作为侵袭和转移的途径，与VEGF特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体(VEGFR)，包括1/2/3三类，VEGFR-1/2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成，VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成，目前针对VEFG的药物分为VEGF配体和VEGFR类药物两类。
目前针对VEFG配体的药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等，其中雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普主要用于眼底疾病。
罗氏贝伐珠单抗于年2月获FDA批准上市，年2月在我国上市，联合化疗用于转移性CRC、一线治疗不可切除的晚期/转移性/复发性NSCLC以及胶质母细胞瘤，具有显著的临床疗效。
贝伐珠单抗及其类似物竞争已呈现白热化，其在我国的抗体序列专利于年失效，齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗类似物相继获批，此外东曜药业、贝达药业、山东绿叶制药、复宏汉霖、苏州盛迪亚、百奥泰六家公司的贝伐珠单抗生物类似药已递交上市申请，正大天晴、华兰基因、嘉和生物、上海所、奥赛康、神州细胞等十家企业处于III期临床，首攻适应症为NSCLC、CRC、HC等大癌症，竞争激烈，面临集采压力。
年罗氏贝伐珠单抗产品被纳入医保乙类，价格由元将至元(mg/瓶)，年医保谈判续约，据最新公开罗氏中标价为4.26元/mg，齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液在多省份的中标价格为元/mg，信达生物为元/mg。贝伐珠单抗用于治疗转移性CRC推荐联合化疗，推荐5mg/kg/q2w，用于晚期/转移性/复发NSCLC，推荐剂量15mg/kg/q3w。上半年，贝伐珠单抗销售规模为17.17亿元，同比增长20.90%，其中齐鲁制药销售规模为3.52亿元，占据20.49%的市场。
应用于肿瘤领域的VEGF类靶向药物除贝伐珠单抗类似物外，进度最快的为阿斯利康的凡他尼布，适用于晚期/转移性甲状腺癌的试验处于III期临床，中山康方靶向VEGF和PD-1的双抗类药物AK处于II期临床阶段
8.VEGFR：多靶点抑制剂，多点开花
8.1概览
国内上市的针对VEFGR的靶向药物包括帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、阿昔替尼等。
除以上已获批上市的VEFG类靶向药外，江苏豪森药业的卡博替尼、再鼎医药的瑞普替尼、泽璟生物的多纳非尼以及礼来的雷莫芦单抗均处于上市申请中，再鼎医药(上海)用于HCC的布立尼布处于III期临床，百济神州、长春金赛药业、成都康弘等适用于晚期/转移性CA、胃食管交界处癌等癌种的新药处于II期临床，逐步步入收获期。
8.2阿帕替尼：获批于三线CA，多种适应症拓展进行中
年12月，恒瑞医药主要靶向VEGFR-2的阿帕替尼片获批上市，用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，是全球第一个在晚期CA被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，降低晚期CA患者(3L)30%的死亡风险，同靶点的雷莫芦单抗(礼来)正处于国内上市申请阶段，具体疗效还需要头对头试验进一步验证。年1月8日，阿帕替尼获批准用于晚期HCC二线用药，针对无法/不愿意手术的中晚期HC患者(II期)临床试验结果可与索拉非尼II期结果媲美(两者mTTP基本相同)，阿帕替尼mOS具有一定的优势。
阿帕替尼纳入年医保目录，价格为元/mg，年医保谈判续谈，最新中标价为元/mg，临床推荐剂量为mg/日，用药费用约为3万元。上半年阿帕替尼销售规模为10.19亿元，同比增长6.23%。
恒瑞医药正在进行有关阿帕替尼单药或者联合用药的多项适应症拓展，其中CA、HC、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌等庞大的候选适应症处于临床III期，具有庞大的想象空间。年CSCO公布了阿帕替尼在CA、肺癌等领域的研究成果，在CA领域，卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案研究初显成效，ORR达58.7%，DCR达78.3%，且安全性良好；在肺癌领域，阿帕替尼单药治疗广泛期SCLC，ORR达19.35%，DCR达83.87%、PFS达6.18m，为广泛期的患者二线治疗提供了新选择，
8.3呋喹替尼：mCRC3L疗法，销售规模约2.2亿
呋喹替尼于年9月国内批准上市，作用靶点为VEGFR1/2/3，适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF、EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者(3L)。目前呋喹替尼适用于晚期/转移性CA、晚期/转移性胃食管交界处癌、非鳞状NSCLC的临床试验均处于III期临床，获批后加速品类放量。
呋喹替尼年医保谈判成功，价格降至元/5mg、94.5元/1mg，推荐剂量为5mg/日，服药3周停药1周(4周为一个治疗周期)，据和黄医药业绩公告显示，年呋喹替尼销售规模约为2.2亿，相同比增长91%。8.4安罗替尼：填补国内肺癌患者两种系统化疗后无标准治疗市场
正大天晴多靶点药物安罗替尼年5月国内获批上市，可作用于VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit、Ret等多靶点，适用于不可切除的局部晚期/转移性甲状腺髓样癌、SCLC(3L)、NSCLC(3L，EGFR-TKI/ALK-TKI和至少两种化疗)、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者，填补了接受过两种系统化疗后无标准治疗的市场，其在局部晚期/转移性NSCLCIII期临床试验中，安罗替尼组mOS显著延长(9.46月)。
安罗替尼纳入年医保谈判，年续谈成功，价格为.88元/12mg，推荐剂量为每日1次12mg，服药2周停1周(一疗程)直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。年安罗替尼销售超20亿元，年上半年为12.26亿元，同比增长55.46%。
此外，安罗替尼用于晚期/转移性RCC，胃食管交界处癌，鳞状NSCLC，胃腺癌，晚期/转移性SCLC，晚期/转移性HCC等多种癌症临床试验正在开展当中。
8.5神经内分泌瘤：索凡替尼率填补国内nPnet治疗，Pnet适应症审批中
神经内分泌瘤(Net)通常分为胰腺Net(Pnet)和非Pnet(nPnet)，其中Pnet约占新发病例的1%-3%，60%-70%的Pnet患者确诊时已经发生了转移，早期诊断率低。据FrostSullivan估计，年美国Net新发病例1.9万例，我国约新发6.76万例，按我国发病率与流行率比例估算，共有约30万例Net患者，其中约80%为Npnen，目前国内获批的靶向药物有舒尼替尼、索凡替尼、依维莫司。
年12月和黄医药的索凡替尼胶囊获批上市，用于治疗晚期nPnet，这是和黄医药于我国获批的第二款肿瘤药物。索凡替尼可通过VEGFR和FGFR阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)调节肿瘤相关巨噬细胞，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，年9月用于治疗晚期Pnet的新药上市申请已获受理，年12月已向FDA滚动提交用于治疗胰腺和nPnet(NETs)的新药上市申请的第一部分，计划于年上半年完成新药上市申请提，此外和黄医药已经与君实生物、百济神州、信达生物等中国创新药企的肿瘤免疫PD-1抗体开展联合用药研究，以期扩大索凡替尼的适应证。年1月16日，索凡替尼完成河南首单销售，价格为元/50mg，推荐剂量为每日一次mg(6粒)，连续服药(4周为一个治疗周期)，一个疗程价格为1.69万元，低保患者可获得最多12周期的治疗援助，且对于非低保患者有援助计划(2周期+2周期)，PNEN、nPNEN患者年用药费用分别约为10、7万元，其上市后两个月取得未审计的销售收入约万元，如果纳入医保将有助于快速放量。
8.6肝癌：我国肝癌mOS仅约1年，亟需突破性新药
我国肝癌(HC)高发，预后差，五年生存率低于15%。HC是我国特有的高发癌种，年新发病例数达36.94万例，约占全球HC病例的47.5%，中华预防医学会统计，其新发病例数在过去20年中增长了2倍，80%以上患者有乙肝感染病史，我国现有近1亿的乙肝病毒携带者。目前我国治疗早期HC的方法有切除手术、放疗、消融、放射免疫疗法等，晚期HCC治疗方法主要包括小分子靶向疗法、检查点抑制剂及化疗，57%患者首诊已是晚期或终末期，仅可以从化疗与分子靶向药疗法中获益，且由于HCC对化疗相对不敏感，因此靶向药意义重大。
CSCO指南中，对于晚期HC患者但肝功能稍好的患者，I级推荐索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等靶向药物治疗。
1）索拉非尼：在针对晚期HC患者的III期临床试验中，索拉非尼组的mOS为10.7个月，比未接受治疗的患者多2.8个月。
2）仑伐替尼：在与索拉非尼针对晚期HCC患者的头对头Ⅲ期临床研究中，仑伐替尼组mOS较索拉非尼组有延长趋势(13.6vs.12.3)；在mPFS、mTTP、ORR均显著改善，中国患者仑伐替尼组数据更佳，年欧洲EMEA、美国FDA和中国NMPA已相继批准了仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的适应证。
3）瑞戈非尼(拜万戈)：年4月、12月分别被FDA和NMPA批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC二线治疗，作为晚期HCC患者的二线治疗依然能带来明显的生存获益，目前瑞戈非尼已经进入医保，价格为元每盒(7天)。
4）多纳非尼：泽璟制药的多纳非尼是索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物，与索拉非尼相比明显具有更优异的药代动力学和药效学性能。在针对不可手术或转移性HCC患者II/III临床床试验中，多纳非尼组与索拉非尼组的mOS为12.1、10.3月，mPFS为3.7、3.6月，ORR为4.6%、2.7%，且多纳非尼组各级不良反应均显著低于索拉非尼组，目前多纳非尼已国家药监局药审中心纳入拟优先审评审批品种公示名单。
年索拉非尼在我国获批上市，年纳入医保谈判，年续谈，年上半年销售规模为6.34亿元，目前索拉非尼(mg)已被纳入第四批集采，重庆药友(26.6元)、山香药业(24.48元)中标，价格降幅均超70%；瑞戈非尼纳入年医保，年续谈，年9月最新可见中标为元/40mg，疗效优于索拉非尼，年上半年销售规模为3.22亿元，同比增长.90%；仑伐替尼纳入年医保谈判，上半年销售规模为1.56亿元，同比增长73.75%。
我国治疗HC的方法疗效有限，中位无进展生存期不足10个月，中位总生存期仅约一年，亟需更有效的新型的治疗方案。据弗若斯特沙利文数据，年我国晚期HCC一线小分子靶向药市场为8.1亿元，可惠及人口渗透率为4.6%，美国为23.3%，据FrostSullivan数据，随着市场教育推进、患者支付能力提高、医保对接、新药上市等，预计我国年渗透率将提升至43.2%，整体市场规模将达到亿元。(不考虑索拉非尼纳入集采导致降价与渗透率提升相互作用，预计将导致晚期HC一线靶向药物存量市场降低10%左右)。
8.7肾癌：一二线靶向药均已医保谈判成功
CSCO推荐对于转移性或不可切除性透明细胞型RCC，一线推荐舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等小分子靶向药物，阿昔替尼可用于TKI失败后的二线疗法，此外帕博利珠单抗适用于一线高危RCC以及二线治疗。
全球已批准了十几药物用于转移性RC的治疗，包括抗VEGF/VEGFR途径(索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、仑伐替尼)、抑制mTOR途径(依维莫司和替西罗莫司)和免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、帕博利珠单抗+阿昔替尼)，目前我国批准上市的用于转移性RC的靶向药物包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依维莫司和阿昔替尼。
舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均于年医保谈判成功，年续谈，其中舒尼替尼年直接纳入乙类医保。上半年舒尼替尼销售规模为2.15亿元，同比增长37.08%，辉瑞年中标价为元/12.5mg，用于胃肠间质瘤和晚期RCC的推荐剂量是50mg，每日一次，服药4周停2周，对于Pnet，37.5mg/日/次，目前已有石药欧意和豪森药业获批上市，石药欧意最新中标价格为元/12.5mg，仿制药的上市有助于用药渗透率的提高；培唑帕尼年续谈价格为元/mg，元/mg，上半年销售规模为1.64亿元，同比增长.11%；阿昔替尼最新中标价为元/5mg，上半年销售规模为1.12亿元，同比增长.68%。
9.ADCs：在研管线以靶向HER2为主，行业热情高涨，潜在空间广阔
抗体药物偶联物(ADC)是通过化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，旨在靶向杀死肿瘤细胞的同时使健康细胞免遭伤害。通过抗体和靶蛋白(抗原)之间的生化反应触发了肿瘤细胞内的信号后肿瘤细胞吸收或内化抗体及所连接的细胞毒素，细胞毒素进入肿瘤细胞后释放并杀死癌症。ADC药物包括抗体、连接子、细胞毒素三部分，靶向在肿瘤细胞特异性表达或高表达抗原的抗体、稳定性又可在特定部位释放的连接子、高毒性活性和低免疫的细胞毒素的选择是ADC药物有效且稳定低毒的关键。
目前ADC药物已进展至第三代，第三代ADC可实现定向偶联，产生药物抗体比(DAR)均一的ADC，一般每个抗体上结合2-4个毒性化合物的治疗窗最大，过低则抗体携带效率较低，过高机体易将其识别为异物从而快速清除，同时ADC药物为不同DAR的混合物，不同DAR的异质性将导致毒性的不确定，甚至存在未结合值的细胞毒药物，造成脱靶毒性。第三代ADC药物利用小分子药物与单抗的位点实现特定位置偶联，降低药物毒性，减少未结合的抗体，提高药物的稳定性和药代动力学效率。目前定点偶联技术主要应用的技术有Thiomab技术、引入非天然氨基酸、半胱氨酸突变、硒代半胱氨酸、酶催化法等。截止年底，FDA已批准10个ADC药物上市，年来获批加速(6个)，其中武田靶向CD30的维布妥昔单抗(Adcetris)和罗氏靶向HER2的恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)表现亮眼，年销售额分别为10.81、15.72亿美元。
目前不可切割linker(如MCC、MC)的ADCS多在血液肿瘤上疗效显著，对于可裂解linker，细胞毒素切割后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥旁观者杀伤效应，可更好的作用于实体瘤，也是目前研发的热点。
我国已获批上市了两款ADC药物，武田的维布妥昔单抗和罗氏的恩美曲妥珠单抗分别于年5月、1月在我国获批上市，1)恩美曲妥珠单抗获批用于受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，恩美曲妥珠单抗是将曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美登素通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联药物，适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，KATHERINE研究显示，恩美曲妥珠单抗组患者辅助治疗后3年内，无侵袭性癌生存率(iDFS)达到88.3%，曲妥珠单抗单药组为77%，复发或死亡风险降低50%，填补了我国新辅助治疗后non-pCRHER2阳性乳腺癌患者的治疗空白；2)维布妥昔单抗获批用于治疗复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者。
除已获批上市的两款进口ADC药物外，进展最快的国产ADC为荣昌生物靶向HER2的纬迪西妥单抗，处于上市申请中，用于三线治疗局部晚期或转移性胃癌(CA)(包括胃食管结合部腺癌)，截至年6月22日，在针对名曾接受过二线化疗治疗的HER2过表达(IHC2+或IHC3+)CA或GEJ癌症患者的II期注册性临床试验中，ORR为24.4%，mPFS为4.1个月，mOS为7.6个月，此外FDA于年9月已授予纬迪西妥单抗突破性疗法认定，适应症为HER2表达的(IHC2+或IHC3+)局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗，公司计划年在美国启动纬迪西妥单抗治疗CA和尿路上皮癌患者的临床研究。
我国目前在研ADC药物的靶点较为集中，处于临床阶段的药物主要涉及靶点为HER2，其他靶点包括c-Met、EGFR、Trop2、CD20，其中浙江医药与Ambrx联合开发靶向HER2的ADC药物ARX处于III期临床，拟用于HER2阳性乳腺癌，利用非天然氨基酸插入蛋白质，pAF通过肟键偶联毒素AS，实现毒素在单抗分子上的精确偶联，DAR为2(恩美曲妥珠单抗偶联率覆盖0-8，平均DAR为3.5)，且肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS，而无游离毒素AS，疗效稳定、安全性好。在针对51例至少一次ARX的中国女性患者实验中，最佳响应为部分缓解(PR)19例，稳定(SD)为25例，疾病控制率为91.7％(44/48)，疗效随剂量增加而提高，其中1.3mg/kg剂量组总缓解率(ORR)达到56%(9/16)，后续实验中随着剂量递增ORR提升，1.5mg/kg组ORR68.4%，DCR%，无DLT发生，既往经TKI治疗患者ORR为44.7%，潜力巨大。
百奥泰两款ADC药物BAT、BAT处于临床III期、I期，分别靶向HER2、TROP2，其中BAT为第二代ADC药物，BAT为采用定点偶联技术的三代ADC药物，此外BAT采用不可剪切式连接子保证了体内循环安全性，体内药效学显示BAT在三阴性乳腺癌和CA移植瘤模型中在5mg/kg或以上剂量下均能显著地抑制肿瘤的生长，且安全性良好。
据弗若斯特沙利文分析，预计年我国用于HER2阳性乳腺癌的ADCs市场规模为万美元，-年的复合年增长率为.4%，预计年将达到万美元。
详见报告原文。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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