宫颈癌在全球女性最常见癌症中排名第四，也是妇科最常见的癌症[1]。宫颈癌患者在经过全程放化疗或根治性手术治疗后，多数能实现长期存活，但仍有部分宫颈癌患者出现盆腔复发或远处复发。国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅠB~ⅡA期宫颈癌患者的复发率为11%~22%，FIGO分期ⅡB~Ⅳ期患者复发率为28%~64%[2]。PEREZ等[3]报道，只行放疗的ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、ⅣA期宫颈癌患者复发率分别为10%、17%、23%、42%、74%。对于Ⅰ~Ⅱ期宫颈癌患者，手术和放疗后的复发率和复发部位无明显差异[4]。复发性宫颈癌预后较差，是宫颈癌患者死亡的重要原因。复发性宫颈癌治疗困难，常见治疗方案有手术、放化疗等，但目前尚无最优临床治疗方案。本文对近年来文献报道的相关资料进行汇总分析，重点对复发性宫颈癌的诊疗进行综述，解析分子靶向治疗、介入、高强度聚焦超声治疗（HIFU）等多种治疗方案，旨在强调个性化诊治的重要性，为临床工作及相关研究提供参考。
1宫颈癌概述
1.1定义复发性宫颈癌是指宫颈癌患者经过经典放射治疗或者宫颈癌根治术后，治疗达到临床治愈，一段时间后再出现与原来肿瘤同类型的肿瘤病灶。复发性宫颈癌根据其首次治疗的方式，分为术后复发和放疗后复发。放疗后复发指出现在放疗结束3个月以后的新发病灶。手术后复发指出现在完成手术6个月以后的新发病灶。
1.2复发部位复发性宫颈癌可分为局部复发和远处复发。局部复发包括盆腔中央型复发和盆侧壁复发。当复发肿瘤仅局限于阴道、膀胱、直肠时，定义为盆腔中心复发；当肿瘤累及闭孔神经水平以上的盆壁或闭孔神经水平以下的盆腔内脏器，则定义为盆侧壁复发。远处复发则是位于盆腔以外组织器官的复发转移性病变，最常见的远处转移病变包括腹主动脉旁淋巴结、肺、肝脏、骨[5]。
1.3复发时间文献报道，例宫颈癌患者放疗后复发率为28.9%[6]。在所有复发患者中，75.7%患者在2年内复发，14.9%患者在2~5年复发。根据乔慧等[7]的研究，86例宫颈癌根治术后有53.5%患者在1年内复发，推测宫颈癌患者治疗后仍有一定复发风险，复发时间大多为2年内。
2复发性宫颈癌的影响因素
肿瘤分期、肿瘤组织分化程度、病理学类型、淋巴结转移、手术切缘、宫旁浸润等为影响宫颈癌根治术后复发的高危因素；肿瘤直径大小、间质浸润、淋巴脉管间隙受累为中危因素；术后是否补充治疗则是降低宫颈癌术后复发的保护因素[8]。目前尚未有年龄对宫颈癌预后影响的明确定论，但有研究表明，年轻与老龄均为宫颈癌预后不良的因素[9]。
3复发性宫颈癌的诊断
3.1临床症状及体征复发性宫颈癌早期往往症状隐匿，晚期可出现全身广泛转移，多器官功能障碍或衰竭等。
3.1.1局部复发症状可表现为阴道排液、分泌物异常、出血、疼痛、性交痛，此外还有泌尿系症状或排便习惯改变。查体可在阴道残端或宫颈扪及质脆的赘生物或包块，局部触痛、触血，可能会延至盆腔侧壁。
3.1.2远处复发此类患者通常没有症状，或仅有某些非特异性陈诉（包括乏力、恶心或体重减轻等），亦可能出现与转移部位相关的症状，例如，骨转移的患者表现有慢性疼痛，这种疼痛在休息后无法缓解。查体可扪及腹股沟淋巴结或锁骨上淋巴结肿大。
3.2实验室检查
3.2.1血清肿瘤标志物鳞状细胞抗原（SCCAg）有文献报道，SCCAg水平升高早于临床检测到复发4~16个月[10]。然而，在治疗后连续检测SCCAg的价值尚不明确。作为一种经济的检测手段，SCCAg与妇科体格检查、影像学检查等联合应用作为宫颈癌治疗后随访的检测手段，可以提高宫颈鳞癌复发的检出率，对提高宫颈癌的总体生存有重要意义。
3.2.2宫颈阴道细胞学检查尽管某些指南建议每次随访都行宫颈阴道细胞学检查，但其在无症状女性中的检出率较低。一项系统回顾性研究中报道，宫颈阴道细胞学检查对无症状复发的中位检出率为6%[10]。此外，放疗后造成解剖结构的改变可能会降低宫颈阴道细胞学检查的准确性，故在此类患者中作用可能有限。
3.3影像学检查评估复发性宫颈癌最常使用的影像学检查有盆腔B超、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PETCT）等。
3.3.1CTCT是术后监测复发性宫颈癌情况的常用手段，其覆盖面广、经济成本低，具有成像速度快、运动伪影小等特点。随着CT检查技术的不断创新，CT除了反映病灶形态学表现外，还能提供功能性信息，为临床精准治疗提供新的可能。例如，CT灌注成像可以反映组织器官和病灶的血流灌注改变。但CT对于盆腔组织分辨率差，对判断肿瘤部位及浸润程度均不如MRI清晰，定性诊断仍较困难，且由于放射性辐射暴露的原因不宜反复进行CT检查。
3.3.2PETCT全身PETCT检查是在解剖结构及分子水平检测全身组织器官的解剖及细胞的代谢改变，可早期、全面地检出复发转移病灶。研究表明，宫颈癌治疗后血清SCCAg水平升高而常规影像学方法检查阴性者，推荐PETCT显像检查来评估是否有局部复发或者远处转移，其敏感度和特异度分别为93%~96%和93%~95%[11]。另外，PETCT起到指导制订临床诊疗及随访计划的重要作用[12]，常会改变复发性宫颈癌患者的治疗方案，使肿瘤广泛转移的患者免于进行大型外科手术。
3.3.3MRIMRI具有非常好的软组织分辨率，其多序列成像可使各组织解剖结构定位准确，各个器官组织均因信号不同而形成良好对比。治疗后选择MRI复查，能及时发现复发患者。放化疗后复发性宫颈癌患者MRI可表现为宫颈增大，其上见新肿块形成，肿块不均匀强化，T1WI略低信号，T2WI略高信号。宫颈癌根治术后患者行MRI检查可显示复发肿瘤部位、大小、侵犯程度、淋巴结转移情况等。
4宫颈癌的治疗
4.1治疗原则复发性宫颈癌如何选择治疗方式是困扰临床医生的难点，年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐根据患者体能状况、复发或转移部位、初始治疗方式、复发病变程度等综合评估复发性宫颈癌的治疗策略。
4.1.1盆腔复发该部位复发的宫颈癌患者，可针对复发部位进行以治愈为目的治疗。经过放疗后，盆腔复发的患者若为复发病灶直径小于或等于2cm的中心性复发，可考虑行广泛性子宫切除术、盆腔脏器廓清术。手术治疗后盆腔局部复发患者，盆腔廓清术是唯一可能治愈的治疗选择，也可行根治性放疗加或不加同期化疗。对于非中心性复发者，可选择个体化外照射加或不加化疗或切除、术中放疗或参加临床试验。
4.1.2腹主动脉旁淋巴结复发该部位复发常见，仅次于盆腔复发[5]。对孤立的腹主动脉旁淋巴结局部复发患者，可选择手术切除腹主动脉旁淋巴结，术后补充放化疗。也可选择根治性局部放疗或放化疗。研究证实，30%左右的患者可通过上述处理获得长期存活[13]。
4.1.3远处复发转移经评估，远处复发尚可局部治疗患者可选择手术切除加或不加外照射或局部消融、外照射或个体化外照射、全身治疗。对已存在大面积复发转移的患者，无手术或放疗机会，化疗效果不理想，建议参与临床试验或仅支持、姑息治疗，提高生活质量。
4.2手术治疗对于某些仅表现为盆腔内复发或局限性远处转移病变的患者，手术治疗仍有可能治愈。最有可能从手术获益的患者：盆腔中心性复发、未出现盆腹腔脏器浸润、较长的无病间期、复发肿瘤直径小于3cm。
4.2.1根治性子宫切除术对已进行了初始放疗的患者，若局部复发且为病灶直径小于或等于2cm的中心性复发，首选治疗方法是根治性子宫切除术，术后5年生存率为30%~40%[14]。加或不加术中放疗（IORT）。IORT是指在开腹手术时，对存在有残留风险的瘤床或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、高聚焦的大剂量放疗，尤其适合放疗后复发患者。进行IORT时，可手动直接将正常组织（如肠管和其他器官）从辐射区中推开，限制照射的面积和深度，避免周围正常组织接受不必要的照射。若复发部位在原来放射野之外，能切除者可以考虑术后继续个体化外照射及阴道近距离放疗。
4.2.2盆腔脏器廓清术该术式的出现使复发性宫颈癌患者仍有治愈的可能。盆腔脏器廓清术包括前盆腔清除术、后盆腔清除术和全盆腔清除术。盆腔脏器廓清术是一个多学科专家团队协作的手术，需要包括妇科肿瘤医生、胃肠外科医生、泌尿外科医生等多学科团队的共同参与。由于手术范围广，手术风险大，常见围手术期和术后并发症。因此，术前需充分评估患者体能状况、手术指征。近年来，腹腔镜下及机器人辅助腹腔镜下盆腔脏器廓清术也逐渐开展，但报道不多，其安全性和有效性有待后期临床的进一步验证。PUNTAMBEKAR等[15]对10例侵犯膀胱的晚期宫颈癌和复发性宫颈癌患者进行机器人辅助腹腔镜下盆腔脏器廓清术，8例患者无病生存期11个月，其短期临床效果满意。与开腹盆腔脏器廓清术对比，腹腔镜下盆腔脏器廓清术具有出血少、并发症低、住院时间短等优点[16]，但对外科医生手术经验要求较高。
4.2.3孤立复发转移病灶切除对于表现为孤立复发转移病变的患者（即转移到肺或肝脏），仍有实施治愈性切除的可能。若经多学科讨论后评估适宜手术，术后该类患者通常会获得持续的临床缓解。LIM等[17]报道了15例接受了肺转移灶切除术的宫颈癌患者，其中13例患者在中位随访时间18个月时存活。
4.3放疗放疗可作为以下患者的合理治疗方案选择：既往没有接受过放疗；病情可接受手术但患者选择不进行盆腔廓清术。如初始治疗未使用放疗，则可选择根治性放疗加或不加同期化疗，个体化选择放射区域及剂量。小病灶总剂量45~50Gy，大病灶总剂量增至64~66Gy。对于既往已行放疗且未达终身剂量者可根据复发部位及范围有选择性地进行放疗，否则无法使用放疗。有研究报道，35例患者在盆腔复发后进行了高剂量的放疗，5年和10年生存率分别为43%和33%，而盆腔控制率分别为69%和62%[18]。近距离治疗的应用和较长的无瘤间期都是结局良好的阳性预测指标。放疗联合化学治疗效果明显优于单独放疗，多数专家优先选择放化疗治疗此类患
对于存在阴道转移或其他部位的病变引起症状的患者，可进行姑息性放疗。对于局部进展期病变引起的盆腔疼痛或出血的患者，以及转移病变有症状的患者，单次照射或者短程外照射可能有用。对于内脏或者远处转移，短程大分割放疗也可用于转移病变相关症状的局部治疗，例如，缓解骨转移造成的骨痛或脑部转移相关的症状。
4.4化疗对先前接受了放疗且不适合手术切除的患者，应该给予化学治疗，且化疗为唯一选择。化疗在整个宫颈癌治疗中处于次要地位，对复发性宫颈癌的治疗有一定效果，通过联合其他治疗方式可适当延长患者生存期。如果复发病变位于既往放疗的区域，治疗成功率较低。
4.4.1一线化疗年，NCCN宫颈癌临床实践指南推荐以顺铂为基础的联合方案，如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗、顺铂+紫杉醇、顺铂+拓扑替康为一线联合化疗方案，卡铂+紫杉醇可作为既往接受过顺铂的一线化疗方案。GOG试验表明，贝伐单抗作为一种血管生成抑制剂，与顺铂+紫杉醇等化疗方案联合应用可明显改善整体存活率[19]。且在该试验中，顺铂+紫杉醇、顺铂+长春瑞滨组、顺铂+吉西他滨组和顺铂+拓扑替康组总反应率无明显差异。对于不能使用紫杉醇的患者，可采用顺铂+拓扑替康或顺铂+吉西他滨替代。在并发症方面，顺铂+吉西他滨组发生的严重发热性中性粒细胞减少症较少。顺铂+紫杉醇组引起的严重血小板减少症和贫血症较少。日本临床肿瘤学组（JCOG）Ⅲ期临床试验表明，基于以顺铂为基础的联合化疗方案其不良反应较大，卡铂是一种合理的替代选择，尤其是对于有内科共存疾病（如已存在的肾衰竭）或既往接受过以顺铂为基础的放化疗患者[20]。该试验证实，卡铂+紫杉醇与顺铂+紫杉醇相比，用于转移或复发性宫颈癌的总生存期相当，且具有更好的耐受性。
顺铂是最有效的化疗单药，被推荐作为一线单药治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者，单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的方案。在复发或转移性宫颈癌中，单药顺铂、卡铂、奈达铂、紫杉醇的化疗总反应率分别为20%~30%、15%、34%~41%、17%[21]。
4.4.2二线化疗对于一线治疗后病情进展的患者及不适于使用联合化疗方案的宫颈癌患者，可使用二线单药化疗方案。在多个目前已发表的临床试验中，证实可用于二线治疗的药物包括拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、多西紫杉醇、培美曲塞，总反应率为4.5%~18.0%，中位无进展生存期（PFS）为2~5个月，总生存期为5~16个月[22]。由于目前可用药物的疗效有限，尚缺乏设计良好、探索转移性宫颈癌替代治疗方案的临床试验。
4.5介入治疗介入是在血管造影的基础上将动脉导管插入至病灶部位，选择性进行血管内化疗药物灌注，以达到区域性化疗目的，理论上可缩小局部肿瘤病灶，减少肿瘤负荷，且损伤小于全身性化疗，是近年来发展较快的一项肿瘤治疗新手段。现普遍认为，介入化疗为局部化疗，对肿瘤缓解维持时间较短，不能完全杀死癌细胞，在侧支循环建立后，残存的癌细胞可能获得新生，故在介入化疗后应抓住肿瘤缩小的时机控制局部肿瘤，以降低复发率。一般认为，介入后10~14d进行手术、放疗或其他局部治疗手段较为有利。陆寓非等[23]利用介入联合放疗治疗复发性宫颈癌，有效率为81.8%，高于仅行放疗组（有效率60.0%）。介入化疗对放疗具有增敏作用，介入联合放疗在减轻患者症状、改善生活质量、提高肿瘤局部控制率方面的近期疗效较明显，不失为治疗复发性宫颈癌的一种可尝试方法。
4.6HIFUHIFU作为一种新的肿瘤治疗方法，是以低频超声波穿过人体组织并在体内聚集，通过热效应、机械效应、空化效应等达到消融肿瘤的目的。妇科主要将此方法应用在子宫肌瘤治疗中，在宫颈癌应用上较少见。有研究表明，HIFU联合化疗治疗宫颈癌放疗后复发的总有效率达88%[24]，但疼痛及化疗毒性反应更明显。许涛等[25]曾采用髂动脉介入栓塞化疗联合HIFU治疗25例根治性同步放化疗后短期（1年内）局部宫颈癌复发患者，结果表明，该方案不良反应较小，对症处理后均可耐受治疗，且肿瘤性疼痛改善明显。但此方法尚无大样本研究，对该疗法的解读也较为有限。
4.7分子靶向治疗近年来，分子靶向治疗也获得了较大进展。抗肿瘤血管生成抑制剂贝伐单抗作为首个进入临床指南的靶向药物，已得到多个临床试验证实。尽管贝伐单抗的治疗延长了复发性宫颈癌患者的生存期，但成本效益比却较高，对患者的经济条件要求较高。
此外，人源性抗程序性死亡1（PD1）抑制剂派姆单抗也逐渐成为研究的热点。派姆单抗是一个高选择性的PD1单克隆抗体，阻断PD1与PDL1、PDL2的结合，抑制肿瘤细胞发生免疫逃避反应，使特异CD8+T细胞的部分功能得以恢复，进而促进患者紊乱的T淋巴细胞亚群趋于平衡[26]。在一项例恶性黑色素瘤患者的Ⅰ期临床试验中[27]，派姆单抗总反应率为38%，中位随访有11个月的持续应答期。在另一项研究复发性或转移性黑色素瘤的临床试验中[28]，派姆单抗的有效性得到证实。在一项研究晚期宫颈鳞癌患者的临床试验中，派姆单抗的有效性和安全性均得到证实[29]。派姆单抗耐受性良好，各项研究均显示其在PDL1阳性患者复发或转移性宫颈鳞状细胞癌中具有良好抗肿瘤活性。年，NCCN宫颈癌临床实践指南推荐PD1抑制剂派姆单抗可用于高度微卫星不稳定（MSIH）或错配修复缺陷（dMMR）亚型的复发性宫颈癌二线治疗。目前，我国派姆单抗尚未上市，关于派姆单抗的病例报道较少，其有效性及安全性仍需进一步探讨，但该药物为治疗复发性宫颈癌提供了一种新的思路，值得临床医生探讨和研究。
5复发性宫颈癌的随访监测
宫颈癌治疗后监测方法包括病史回顾和体格检查（包括盆腔检查、淋巴结触诊等）、宫颈阴道细胞学检查、胸片、盆腔超声、盆腹腔CT、MRI、PETCT、肿瘤标志物检测等。随访时需进行仔细的临床评估。一项系统评价发现[30]，体格检查（包括盆腔、胸部和腹部的检查和仔细的淋巴结触诊）对无症状复发的中位检出率为52%（0~71%）。
宫颈癌治疗结束后的2年内每3~6个月随访1次；3~5年每6个月随访1次；随后每年随访1次。存在高危复发因素患者应缩短随访间隔，低危患者可适当延长随访时间。对于宫颈癌Ⅱ~Ⅳ期患者，年NCCN宫颈癌临床实践指南推荐治疗结束3~6个月内行全身PETCT检查（首选）或胸、腹、盆腔CT平扫+增强检查，必要时行盆腔MRI平扫+增强检查。对于首次手术时淋巴结阳性的女性，可采用盆腹腔CT检查随访，前2年每6个月1次，接下来3年每年1次；每年做1次胸部CT，连续5年。随访过程中若体格检查或辅助检查有疑似复发，建议行盆腹腔MRI或全身PETCT检查进一步明确。
6复发性宫颈癌的预后
复发性宫颈癌预后较差，中位总生存期不超过1年，治疗控制时间短暂，生活质量迅速恶化[31]。复发性宫颈癌的预后与复发的部位、能否实施有效治疗有很大关系。预后良好的因素包括：无瘤间期时间长、孤立的盆腔中心性复发尚未累及盆侧壁、复发病灶小于3cm[32]。在一项回顾性研究中，累及腹主动脉旁淋巴结（60例）和锁骨上淋巴结（26例）的局限性转移病变患者，其5年总生存率分别为27%和0[33]，这表明复发病变如果局限于腹主动脉旁或锁骨上淋巴结，则患者预后较差