膀胱癌是全球第十大常见肿瘤，年中国新发膀胱癌患者例，发病率为5.8/10万[1]。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观。可一旦进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），或在确诊时即为MIBC，主要的治疗手段为根治性全膀胱切除术（RC），且50%的患者会在手术后复发[2]。术后的局部或远处复发均可能与手术前就存在的隐匿微转移灶有关，因此，采用局部和系统性治疗相结合的方式可能改善MIBC患者的预后。
姜帅医院泌尿外科，医学博士，副主任医师膀胱癌亚专科主任-美国加州大学戴维斯分校肿瘤中心AssistantProfessor上海市医学会泌尿外科专科分会青年委员会委员中国医师协会器官移植医师分会青年委员中华医学会泌尿外科分会青年委员会传播学组委员海医会泌尿外科专委会青委会委员中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员擅长泌尿系统肿瘤的微创诊治，特别是膀胱癌、前列腺癌和肾癌的机器人微创手术治疗。曾获全国青年泌尿外科医师腹腔镜操作技能大赛冠*（CUA与EAU联合举办）及全国优秀手术视频比赛一等奖。专注于膀胱癌的基础研究，主持多项自然科学基金，以第一作者或通讯作者发表论文十余篇，参编专著5本，申请国家发明专利2项，国家实用新型专利1项。
理论上，将化疗放置于手术之前（新辅助）或之后（辅助）可以获得相同的清除微转移灶的效果。但在临床实践中，前置的手术可能获得更加精准的病理分期以区分预后较好的患者，从而避免过度治疗。但另一方面，膀胱癌的发病群体主要为老年人，中位诊断年龄为73岁，RC术是对身体创伤极大的Ⅳ级手术，影响患者对化疗的耐受性。有回顾性分析报道，名接受RC手术的患者超过30%会在术后90天内发生2～5级的并发症，因而推迟或无法耐受辅助化疗[3]。
从循证医学证据角度看，虽然各大指南推荐pT3/4或淋巴结阳性的患者接受以顺铂为基础的化疗，但过去10年中进行的四项随机对照研究均因为患者入组过慢而提前终止，总入组患者数不及预期的50%，且均为未达到预期的统计学终点[4]。因此，MIBC辅助化疗虽然在临床中应用广泛，但并未获得1级循证医学证据支持。
两项随机对照研究BA06?、SWOG?支持含顺铂的新辅助化疗（NAC）方案可以提升患者的长期生存[5-7]。在SWOG?研究中新辅助治疗后达到pCR的患者，其5年生存率达到惊人的85%，提示pCR是患者预后显著提升的重要预测指标[7]。年一篇发表于EuropeanUrology的meta分析显示，含顺铂的NAC方案可提升患者5年的绝对总生存率5%，降低死亡风险14%[8]。基于高级别的证据，各大指南均推荐NAC方案作为MIBC围手术期的标准治疗方案[9-10]（图1）。尽管如此，新辅助理念在实际临床中的推广却较为缓慢，在国外现阶段接受新辅助治疗的MIBC患者比例为20%至30%，国内接受NAC方案的患者比例更低，总体可能不到10%。化疗并发症、患者依从性和床位周转等均是限制新辅助治疗临床应用的原因。
因此，MIBC患者无论选择新辅助还是辅助化疗均存在优势和局限性，根据患者实际情况选择恰当的化疗时机和临床证据级别同等重要。
图1EAU指南对于新辅助治疗的推荐[9]
从至年，膀胱癌免疫治疗蓬勃发展，并且逐步进入了空前的繁荣期。在国外，PD-1/L1抑制剂已经成为晚期一线及后线膀胱癌患者的标准治疗[9-10],而目前国内唯一获批尿路上皮癌适应症的同类药物为百济神州公司研发的替雷利珠单抗。免疫治疗在MIBC围手术期仍在探索阶段，IMvigor研究是目前唯一报出前期结果的辅助免疫治疗研究，入组人群为高危的MIBC患者（包括接受NAC后分期为pT2-T4a或淋巴结阳性及未接受NAC的pT3-T4及淋巴结阳性），采用阿替利珠单药mg,三周方案治疗一年(至多16个周期)，主要终点DFS未达到（HR=0.89,95%CI,0.74～1.08；P=0.）[11]。
与辅助免疫治疗研究不同，新辅助研究由于其“短”“平”“快”的特点已有大量小样本研究的报道，不论是免疫单药还是免疫联合，前期结果十分积极（图2）。
图2MIBC新辅助免疫治疗临床研究数据汇总
在新辅助免疫单药治疗的探索上，Ⅱ期PURE-01研究纳入可手术的cT≤3bN0M0期的MIBC患者，结果显示，MIBC患者RC前接受帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR达到42%[12]。另一项Ⅱ期ABACUS研究纳入可手术的顺铂不耐受的cT2-4aN0M0期患者，结果显示，患者接受阿替利珠新辅助治疗后的pCR为29%[13]。
在联合治疗方面，包括双免疫联合治疗、免疫联合化疗均在新辅助治疗中进行了探索。一项研究纳入顺铂不耐受的cT2-4aN0M0期患者，接受度伐单抗联合tremelimumab新辅助治疗后pCR达42%[14]。另外一项Ⅰb期NABUCCO研究纳入顺铂不耐受的高危MIBC患者（cT2-4aN0M0或淋巴结阳性），接受纳武单抗联合伊匹木单抗后pCR达到46%[15]。BLASST-1研究纳入符合RC资格的对顺铂耐受的MIBC患者（cT2-4a，N≤1，M0），接受纳武单抗联合GC方案新辅助治疗后的MPR为66%，pCR达49%[16]。另外一项Ⅰb/Ⅱ期研究中入组可手术的cT2-4aN0M0期患者，结果显示，对于顺铂耐受患者，接受帕博利珠单抗联合GC方案新辅助治疗的pT0率达44%，对于顺铂不耐受患者，接受帕博利珠单抗联合吉西他滨的pT0率为45%[17]。考虑积极的前期结果和临床的迫切需求，年EAU指南的最新更新中增加了推荐患者入组临床试验阶段接受新辅助/辅助免疫治疗的提示[9]（图1）。
综上所述，免疫治疗在全线改写晚期膀胱癌指南后，在围手术期的探索正在如火如荼的进行，新辅助阶段使用pCR率可达30%至50%。值得注意的是，顺铂不耐受的患者既往无标准围手术期治疗方案，免疫治疗可能成为这部分患者新的标准治疗。
目前尚无报出结果的Ⅲ期新辅助免疫治疗临床试验。但仔细观察正在进行或筹备中的Ⅲ期新辅助免疫治疗注册临床研究可发现，这些研究没有一项是传统意义上的新辅助研究，例如KEYNOTE-、KEYNOTE-/EV等均在研究设计中采用了依次进行新辅助治疗、RC术和辅助治疗的全程管理模式（图3）[18]。
图3正在开展的含新辅助免疫治疗的Ⅲ期MIBC临床试验
入组患者在术前接受3至4个周期的免疫治疗，术后补充13至14个周期的辅助免疫治疗。除了免疫单药和免疫联合含顺铂化疗方案，KEYNOTE-/EV研究和NCT研究分别探索了Enfortumabvedotin（抗体偶联细胞*药物）和NKTR-（长效IL-2）联合PD-1抑制剂围手术期治疗顺铂不耐受的患者的疗效和安全性（图3）。
所有名义上的新辅助研究事实上都将辅助阶段纳入其中，为什么会有这样的研究设计呢？以顺铂为基础的NAC方案是现阶段围手术期标准治疗，其pCR率为21%-35%，病理降期率41%-49%，且并非适用于所有MIBC患者（20～50%的患者不耐受顺铂化疗）[19]。此外，对于NAC方案无应答的患者（这部分患者预后差）术后没有其他可选的辅助治疗药物(图4)。
图4MIBC围手术期存在的未满足的临床需求
免疫治疗由于较好的安全性和耐受性，可能成为这些患者的新辅助和辅助治疗选择。那免疫治疗应当如何在MIBC做好加法呢？
首先，免疫治疗不同于化疗，PD-1/L1通路导致的免疫抑制发生于肿瘤微环境中。再者，PD-1/L1抑制剂解除肿瘤内的免疫抑制后，持续的抗肿瘤免疫反应依赖机体系统性免疫应答的参与[20]，这与化疗直接杀伤肿瘤细胞的机制是截然不同的。众多研究已经提示新辅助阶段使用免疫治疗优于辅助阶段[21]，在新辅助阶段使用PD-1/L1抑制剂可激活存在于原发灶中的抗肿瘤细胞*性T细胞，使其活化、增殖，作为“火种”诱导系统性的抗肿瘤免疫应答，即可杀伤原发灶，又可清除潜在微转移灶。因此，从机制上看，在原发灶存留存的情况下使用PD-1/L1抑制剂才能充分发挥其威力。另一方面，这时术后辅助免疫治疗并不是为了进一步激活免疫应答，更可能是为已经激活的免疫应答保驾护航，最大化新辅助免疫的收益（图5）。另外，基于PD-1/PD-L1抑制剂较好的安全性和耐受性，在围手术期全程使用免疫治疗是可行的。
图5围手术期免疫治疗全程管理的机制基础
真实世界临床工作中围手术期全程IO治疗模式的展开有一些问题仍有待探索（图6）。比如，1）患者在手术前出现影像学完全缓解（CR）是否需要按照方案进行膀胱全切手术？2）全切手术后达到pCR患者是否需要继续进行辅助免疫治疗？3）病理降期患者继续辅助免疫治疗的指征？4）对新辅助治疗无反应的患者如何选择辅助治疗的方案？
图6MIBC围手术期免疫治疗的未来模式
解答：
1）新辅助治疗的联合方案现阶段有效率在逐步提升，一般在手术前患者会接受一次影像学检查。当这时发现肿瘤完全退缩时，无论是患者还是医生都会考虑到膀胱全切手术是否需要的问题，现在已经有研究对这一阶段进行探讨。其中，最关键的问题在于“是否影像学中的CR等于pCR”。因此，更精准、多维度的影像学评估是此阶段的迫切需求。PURE-01研究中，研究者利用mpMRI（多参数磁共振成像）非侵入性评估新辅助治疗的疗效，发现放射影像学的mpMRI评估可预测pT0（AUC0.74～0.76），但其实用性有待进一步验证[22]。如果能利用影像学CR代替pCR预测患者预后，从新辅助治疗迈向保留膀胱将是未来发展的大趋势。
2）另一个值得